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Prise en charge périopératoire de l’hémophilie et de la maladie de Willebrand

septembre 2002


Prise en charge périopératoire
de l’hémophilie et de la maladie
de Willebrand

A. Borel-Derlon

Laboratoire d’hématologie-hémostase, CHU de Caen, Côte de Nacre, 14000 Caen, France
e-mail : borelderlon-a@chu-caen.fr

POINTS ESSENTIELS

· La prise en charge de l’hémophilie et de la maladie de Willebrand doit se faire en collaboration avec le Centre régional de traitement de l’hémophilie (CRTH).

· Le diagnostic clinique de l’hémophilie : a) hémarthroses récidivantes et hématomes musculaires et b) complications hémorragiques post-chirurgicales en l’absence d’un traitement approprié (en particulier chirurgie ORL et stomatologie...).

· Le diagnostic biologique de l’hémophilie est un allongement isolé du TCA lié à un déficit en F VIII (hémophilie A) et un déficit en F IX (hémophilie B).

· Transmission génétique de l’hémophilie : récessive liée au chromosome X.

· Traitement substitutif de l’hémophilie A et de l’hémophilie B : a) concentrés F VIII ou F IX d’origine plasmatique ou recombinante ; b) principale complication thérapeutique : hémophilie A : inhibiteur du F VIII (30 % des cas) ; hémophilie B : inhibiteur du F IX (environ 5 % des cas)

· Transmission génétique de la maladie de Willebrand : a) maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente (1 % de la population générale) ; b) transmission autosomale dominante.

· Le diagnostic clinique de la maladie de Willebrand : hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies, ménorragies, hémorragies digestives).

· Le diagnostic biologique de la maladie de Willebrand : un allongement du temps de saignement et/ou du TCA, avec déficit en facteur Willebrand (cofacteur de la ristocétine), en facteur Willebrand (antigène) et en facteur VIII.

· Il existe 3 types de maladie de Willebrand : Type 1 : déficit partiel en facteur Willebrand ; Type 2 : variants moléculaires avec anomalie fonctionnelle et/ou structurale du facteur Willebrand ; Type 3 : déficit sévère en facteur Willebrand et en facteur VIII. Traitement substitutif type 2 et type 3 : concentrés vWF et F VIII.

· Une alternative du traitement substitutif pour l’hémophilie A mineure et la maladie de Willebrand de type 1 : la dDAVP, soit Minirin® IV, soit Minirin concentré intranasal : Octim spray®.

La prise en charge des maladies hémorragiques constitutionnelles, que sont l’hémophilie et la maladie de Willebrand, dans la période périopératoire comporte 3 étapes :

- le diagnostic biologique du déficit de l’hémostase consécutif à la consultation d’anesthésie ;

- la caractérisation phénotypique de la maladie hémorragique ;

- le choix d’un traitement approprié et sa surveillance biologique.

Chacune de ces étapes nécessite une collaboration étroite entre l’anesthésiste, le spécialiste de l’hémostase et le centre de traitement de l’hémophilie spécialisé.

HÉMOPHILIE

L’hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire grave : l’hémophilie A due à un déficit en facteur VIII (F VIII) touche environ une naissance sur 5 000 enfants de sexe masculin et l’hémophilie B due à un déficit en facteur IX (F IX), une naissance sur 30 000. Il est classique de reconnaître à l’hémophilie une triple définition :

- une définition génétique : elle est transmise selon un mode récessif lié au chromosome X, les hommes sont atteints et les femmes sont conductrices ;

- une définition biologique : la sévérité est liée à la gravité du déficit en facteur VIII pour l’hémophilie A et des déficits en facteur IX pour l’hémophilie B ;

- une définition clinique : le syndrome hémorragique caractéristique est essentiellement constitué d’hémarthroses, d’hématomes, et d’hémorragies post-traumatiques et post-chirurgicales graves en l’absence d’un traitement approprié.

Diagnostic

Les circonstances diagnostiques sont fonction de la gravité du déficit en F VIII ou F IX (tableau I).

La première étape du diagnostic repose sur un interrogatoire minutieux, à la recherche d’une « histoire hémorragique personnelle et/ou familiale », qui permettra d’identifier les accidents hémorragiques et les complications survenues dans certaines situations cliniques, caractéristiques de cette maladie constitutionnelle de l’hémostase, telles que les extractions dentaires, les amygdalectomies et adénoïdectomies.

Tableau I. Sévérité de l’hémophilie.

Taux de F VIII
ou F IX

Allongement
du TCA

Type
d’hémophilie

Syndrome
hémorragique

< 2 %

X3 ou plus

Sévère

Accidents hémorragiques "spontanés"
dès la petite enfance
Hémarthroses-hématomes musculaires

2 %
5 %

X1,5-2

Modérée

Accidents hémorragiques spontanés rares
Accidents hémorragiques post-traumatiques
et post- chirurgicaux aussi graves
que pour l’hémophilie sévère

> 5 %
< 40 %

X1,2-1,5

Mineure

Absence d’hémorragies spontanées.
Risque hémorragique post-traumatique
et post-chirurgical si le diagnostic est méconnu

La seconde étape du diagnostic sera confiée au laboratoire d’hémostase, spécialisé qui devant un allongement isolé du TCA effectuera les dosages des facteurs de la coagulation plasmatique, pour identifier et caractériser le déficit en facteur VIII ou en facteur IX, rechercher la présence éventuelle d’un inhibiteur du F VIII ou du F IX, titrer cet inhibiteur si nécessaire [1].

En cas d’hémophilie A, il est indispensable de compléter le phénotype par le dosage du facteur VIII antigène et par le dosage du facteur Willebrand et en particulier pour le dépistage des femmes conductrices.

En cas d’hémophilie B, il est indispensable de compléter le phénotype par le dosage du F IX antigène.

Sévérité de l’hémophilie

La sévérité de la maladie est directement liée aux taux circulants de F VIII ou de F IX et la gravité du déficit est la même chez tous les patients atteints au sein d’une même famille.

Il est classique de distinguer trois grands types d’hémophilie, en fonction des taux de F VIII ou de F IX et de l’expression clinique (tableau I). La même classification est adaptée à l’hémophilie A et l’hémophilie B.

Syndrome hémorragique

En cas d’hémophilie A ou B sévère, les accidents hémorragiques sont récidivants, prolongés, pour des traumatismes minimes (parfois spontanés). Ce sont classiquement :

- les hémarthroses récidivantes touchant une à deux articulations dites « cibles » ;

- les hématomes musculaires dont certaines localisations dangereuses : hématome du psoas, des muscles fessiers, de l’avant-bras etc. ;

- les hémorragies muqueuses, intrabuccales ;

- les ecchymoses.

Mais tous les organes peuvent être atteints et les hémorragies du système nerveux central, qui ne sont pas rares, peuvent être secondaires à un traumatisme crânien non grave et pourtant fatal [2].

Traitement

Définitions et principes du traitement

Le traitement des accidents hémorragiques :

- est un traitement substitutif corrigeant le déficit de façon transitoire, par la perfusion du facteur de coagulation déficitaire d’origine plasmatique ou recombinante [3] à l’exception de l’hémophilie A mineure, F VIII > 5 %, qui peut bénéficier de l’administration de desmopressine (Minirin®IV ou Octim® spray) (Annexe 1) ;

- est un traitement urgent : tout retard à l’administration du traitement induit un délai, péjoratif à une guérison sans séquelle ;

- et requiert des méthodes « d’hémostase locale » dans certaines circonstances telles que les extractions dentaires, les plaies buccales et la chirurgie ORL.

Qu’il s’agisse d’une hémophilie sévère ou non, le traitement de tout accident ou risque hémorragique nécessite une stratégie adaptée et la prise en charge pluridisciplinaire et spécialisée du patient au sein d’un centre de traitement de l’hémophilie qui doit assurer le diagnostic, la surveillance clinique et biologique de l’hémophilie et de ses complications : ainsi, une complication grave du traitement de l’hémophilie A ou B est l’apparition d’un inhibiteur du facteur VIII ou du facteur IX. Au total, 15 à 25 % des hémophiles A développent un inhibiteur du facteur VIII qui neutralise le facteur VIII perfusé et rend le traitement substitutif inefficace.

En théorie, la perfusion d’une unité internationale (UI) par kilo de poids augmente le taux circulant de F VIII de 2 % ; pour le F IX, 1 UI·kg-1 augmente le taux circulant de 1 %. En pratique, il peut y avoir des discordances importantes entre le taux théorique et le taux réellement obtenu [1].

Le taux circulant de F VIII ou de F IX après perfusion augmente dès la fin de la perfusion puis décroît progressivement en fonction de la demi-vie : pour le F VIII elle est de 8 à 22 heures avec une médiane à 11 heures et pour le F IX, elle varie de 20 à 25 heures.

Pour l’hémophilie A, les perfusions seront renouvelées toutes les 8 heures, pour l’hémophilie B toutes les 12 heures.

Après une perfusion et pendant 6 à 8 heures, l’hémophile a une coagulation subnormale.

En raison des variations de cinétiques, il convient, en situation chirurgicale, de vérifier le taux de F VIII ou de F IX circulant, 30 à 60 minutes après l’injection et juste avant l’injection suivante afin de s’assurer d’un taux de facteur antihémophilique (F AH) suffisant à une hémostase chirurgicale normale.

Hémophilie et chirurgie

Toute chirurgie est possible chez un patient hémophile [2], mais dans un centre spécialisé qui pourra assurer 24 h/24 le suivi hématologique pré-, per- et postopératoire.

Traitement type de l’hémophile sans inhibiteur

Quelques jours avant une intervention chirurgicale programmée, il faut vérifier le taux de facteur VIII ou facteur IX et l’absence d’inhibiteur et en prévision d’une chirurgie majeure ou orthopédique, il peut être nécessaire d’effectuer une épreuve de récupération afin de préciser la dose de F VIII ou F IX à injecter pour obtenir une concentration plasmatique adaptée au geste chirurgical. Il convient d’évaluer les besoins de F AH pour la durée de l’hospitalisation. Il est souhaitable d’utiliser le même type de produit que celui que reçoit habituellement le patient. Il est donc nécessaire de s’assurer de sa disponibilité auprès de la pharmacie de l’établissement.

Immédiatement avant et pendant l’intervention

· Une heure avant l’induction de l’anesthésie, perfuser 50 à 60 UI·kg-1 de F VIII ou de F IX. Le TCA doit être normalisé et le taux de F VIII ou F IX 80 % juste avant l’intervention [1].

· Pour les interventions chirurgicales longues, souvent associées à un délabrement tissulaire, il est nécessaire d’associer une perfusion continue de F AH à la dose de 10 UI·kg-1·h-1 pendant la durée de l’intervention

Après l’intervention

· S’il s’agit d’une chirurgie mineure, maintenir le taux circulant 50 %, pendant les 4 premiers jours postopératoires, puis 20 % pendant encore 2 à 4 jours. Le F VIII sera perfusé toutes les 8 heures et le F IX toutes les 12 heures. Les taux de F VIII et F IX seront contrôlés quotidiennement avant la perfusion du matin.

L’arrêt du traitement substitutif varie selon le type de chirurgie. Le risque hémorragique à la chute d’escarres, le plus souvent entre le 5e et le 8e jour est grave et justifie le maintien ou la reprise du traitement substitutif.

· S’il s’agit d’une chirurgie majeure ou orthopédique, maintenir le taux de F AH circulant 80 % pendant 4 à 7 jours (selon le type d’intervention). Puis maintenir un taux de F AH circulant 40 % jusqu’à cicatrisation complète (qui peut aller jusqu’au 21e jour postopératoire). Un traitement prophylactique quotidien sera nécessaire pendant toute la rééducation : 20 UI·kg-1·j-1.

Des études récentes ont permis de valider l’efficacité et le tolérance du traitement substitutif administré en perfusion continue sur 24 heures, au cours de la chirurgie majeure ou orthopédique [4]. La perfusion continue du FAH peut être commencée après l’injection préopératoire et maintenue en période postopératoire, tant que la voie d’administration et les modalités de mobilisation le permettent. Les posologies habituelles de F VIII ou F IX sont de 2 à 4 UI·kg-1·h-1, ajustées aux contrôles quotidiens. La perfusion continue permet de maintenir un taux circulant de F AH satisfaisant en plateau. Les besoins en F AH sont en moyenne inférieurs de 25 à 30 % à ceuxnécessaires en cas d’administration discontinue.

La chirurgie chez l’hémophile ayant un inhibiteur, ou un antécédent connu d’inhibiteur, ne peut être réalisée qu’en milieu spécialisé [2]. Les possibilités thérapeutiques sont les suivantes :

· Si l’inhibiteur est de titre faible, il est possible de continuer à traiter le patient avec de fortes doses de F VIII ou F IX de façon à neutraliser l’inhibiteur et obtenir un taux suffisant de facteur anti-hémophilique circulant.

· Lorsque le titre d’inhibiteur est supérieur à 5U Bethesda, des produits différents sont proposés : concentrés prothrombiniques activés, Feiba® ou Autoplex® facteur VIIa recombinant. Novoseven® [4]. Le coût de ces traitements pour une chirurgie majeure est très élevé et en cas d’acte programmé, une concertation de l’équipe soignante et de l’administration est recommandée.

MALADIE DE WILLEBRAND

La maladie de Willebrand est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l’hémostase, puisque sa prévalence est d’environ 1 % [5]. Les formes sévères sont rares : 0,5 à 5,3 par million. Sa transmission est autosomale généralement dominante. Elle est liée à une anomalie soit quantitative, soit qualitative du facteur Willebrand (vWF). Le facteur Willebrand a deux principales fonctions, la première dans les interactions des plaquettes avec la paroi vasculaire lésée, et la deuxième dans le transport et la protection dans le plasma du facteur VIII (protéine déficitaire dans l’hémophilie A). On conçoit donc que son déficit puisse retentir d’une part sur l’hémostase primaire, d’autre part sur la coagulation plasmatique (déficit proportionnel en facteur VIII et vWF).

La maladie de Willebrand est hétérogène dans son expression clinique, phénotypique et génotypique [6]. Il est très important lors du diagnostic, de reconnaître le type précis de maladie de Willebrand, ce qui guidera le choix thérapeutique. Le syndrome hémorragique est essentiellement constitué d’hémorragies muqueuses : épistaxis, gingivorragies, hémorragies gastro-intestinales, ménorragies, et d’hémorragies cutanées (ecchymoses pour des traumatismes minimes). Les hématomes profonds et les hémarthroses sont rares, ne s’observant que dans les formes graves, avec un déficit profond en facteur VIII. En raison de sa fréquence, le diagnostic de maladie de Willebrand doit être suspecté devant tout syndrome hémorragique inexpliqué, et particulièrement après une avulsion dentaire, une chirurgie ORL.

Diagnostic

Les circonstances diagnostiques sont fonction de la gravité du double déficit en facteur Willebrand et en facteur VIII [7]. La première étape du diagnostic repose sur l’interrogatoire minutieux à la recherche d’antécédents hémorragiques personnels et/ou familiaux. Les tests de routine (TS, TCA) peuvent être normaux dans les formes modérées quantitatives de maladie de Willebrand : ils ne permettent pas d’exclure le diagnostic. La mesure du temps d’occlusion sur automate PFA® semble plus sensible, mais tous les laboratoires ne disposent pas de cet appareil [8]. Il est donc parfois nécessaire de recourir en première intention à la mesure du facteur Willebrand (vWF).

Le taux de vWF est augmenté dans de nombreuses situations physiologiques ou pathologiques : traitement ?stroprogestatif, grossesse, syndrome inflammatoire, stress, diabète, cancer, insuffisance hépatique. En conséquence, un déficit modéré en vWF pourra être masqué dans ces différentes situations et il faudra répéter l’examen pour confirmer le diagnostic. Les taux de vWF et F VIII sont plus faibles chez les sujets de groupe sanguin O, ceci rend le diagnostic différentiel difficile entre une forme fruste de maladie de Willebrand et la limite inférieure de la normale.

La numération plaquettaire est normale dans la plupart des formes de maladies de Willebrand, sauf le type 2b (voir plus bas).

Le diagnostic biologique de la maladie de Willebrand sera donc affirmé par l’identification d’un déficit de l’activité biologique du facteur Willebrand (mesuré par son activité cofacteur de la ristocétine (vWF-RCo), éventuellement associé à un déficit en facteur Willebrand antigène, (vWF-Ag) et en facteur VIII (F VIII). Suivant que la réduction des 3 taux est ou non proportionnelle, plusieurs types et sous-types de maladies de Willebrand sont identifiés [9] (tableau II). La caractérisation phénotypique précise de la maladie de Willebrand nécessite toujours des tests plus spécialisés. Elle constitue une étape essentielle au choix du traitement.

Traitement

Le but du traitement est de corriger l’anomalie de l’hémostase primaire liées au déficit en facteur Willebrand et celle de la coagulation plasmatique liée au déficit associé en F VIII [6].

Tableau II. Différents types et sous-types de maladie de Willebrand.

Type 1

 

déficit quantitatif partiel en facteur Willebrand
environ 70 % des patients

Type 2

 

déficit qualitatif en facteur Willebrand
20 à 25 % des cas avec une répartition sensiblement identique des 4 sous-types

 

a)

anomalies d’interaction du vWF à la GPIb
2A diminution de l’affinité du vWF pour la GPIb associée à l’absence des multimères de HPM
2M diminution de l’affinité du vWF pour la GPIb, mais présence de tous les multimères
2B augmentation de l’affinité du vWF pour la GPIb avec le plus souvent absence des multimères de HPM

 

b)

anomalies d’interaction avec le F VIII
2N diminution de l’affinité du vWF pour le F VIII

Type 3

 

déficit complet en facteur Willebrand (taux < 2 %)
Moins de 5 % des patients

Les hémorragies muqueuses requièrent en priorité la correction de l’hémostase primaire, les hémarthroses, hématomes profonds et surtout le risque chirurgical nécessitent la normalisation rapide du taux de F VIII.

Si le produit utilisé ne contient pas du F VIII, l’augmentation du taux circulant de F VIII survient dans un délai de 6 à 12 heures après l’administration du facteur Willebrand.

Il existe en France actuellement deux possibilités thérapeutiques.

· La desmopressine (Annexe 1) qui induit une augmentation transitoire des taux circulants vWF et de F VIII et peut être renouvelée toutes les 12 h. Cependant, l’effet de la desmopressine s’épuise après 3-4 administrations consécutives (tachyphylaxie) [6].

· Le traitement substitutif par la perfusion de facteur Willebrand : 2 types de concentrés d’origine plasmatique sont actuellement disponibles en France : le concentré de F VIII spécial Willebrand de très haute pureté, qui contient en moyenne moitié moins de F VIII que de vWF sur la base des unités d’activité et le concentré de vWF de très haute pureté qui ne contient pas de F VIII. Une unité par kilo de poids de vWF augmente en moyenne le taux plasmatique de 2 %. La demi-vie est voisine de 12 h.

Le choix dépend du type de maladie de Willebrand, de la réponse à la desmopressine et de la situation clinique [8]. Il relève de l’avis spécialisé (Centres d’hémophilie). La desmopressine est efficace pour prévenir le saignement chez les patients bon répondeurs lors d’avulsions dentaires et de chirurgie mineure. Elle peut être utilisée également en cas de chirurgie lourde mais en tenant compte du risque de tachyphylaxie. Le traitement substitutif sera réservé aux patients non répondeurs ou présentant des contre-indications à la desmopressine (type 2b) et au type 3. Dans de nombreuses circonstances, il est recommandé d’associer un traitement antifibrinolytique.

Prévention du risque hémorragique en chirurgie

Le choix dépend du type de maladie de Willebrand, de la réponse à la DDAVP et de la situation clinique (tableau III) [6].

Avant l’intervention chirurgicale

· Vérifier les taux de vWF RCo et de F VIII et l’absence d’inhibiteur du vWF (type 3).

· En cas de déficit en F VIII, parfois sévère (type 3), choisir le traitement en fonction de l’urgence :

- chirurgie urgente : pour corriger rapidement le déficit en facteur VIII, perfuser du facteur VIII spécial Willebrand (Innobrand®) puis prendre le relais après 1 ou 2 perfusions par le facteur Willebrand, après contrôle de la normalisation du taux de F VIII ;

- chirurgie programmée : le traitement substitutif sera débuté 12 à 24 heures avant l’intervention, par la perfusion de facteur Willebrand dépourvu de facteur VIII (vWF-LFB®) ; le vWF perfusé permet la stabilisation et la protection du F VIII endogène synthétisé par le patient.

Schémas thérapeutiques proposés pour le traitement substitutif

À l’induction de l’anesthésie, les taux de F VIII et de vWF RCo doivent être supérieurs à 80 %.

- Chirurgie urgente : perfuser 60 UI·kg-1 (unités vWF-RCo) de facteur VIII spécial Willebrand, 60 minutes avant l’intervention. En l’absence de concentrés facteur spécial Willebrand (Innobrand®), perfuser 60 UI·kg-1 de vWF et immédiatement après 60 UI·kg-1 de facteur F VIII.

- Chirurgie programmée : 12 heures avant l’intervention perfuser 60 UI·kg-1 de vWF dépourvu de facteur VIII. Renouveler la perfusion à la même posologie 60 minutes avant l’intervention et faire un contrôle.

- Chirurgie mineure : le taux de vWF RCo sera maintenu supérieur à 30 % jusqu’à la « chute d’escarres ».

- Chirurgie majeure : le taux de vWF RCo devra être supérieur à 50 %, jusqu’à la cicatrisation complète.

Tableau III. Phénotypes de la maladie de Willebrand et traitements.

Type

Traitement de choix

Alternative thérapeutique

Type 1

DDAVP

Facteur Willebrand
si Desmopressine inefficace

Type 2A

F. Willebrand

Desmopressine

Type 2B

F. Willebrand

(pour des accidents mineurs)

Type 2M

F. Willebrand

 

Type 2N

F. Willebrand

Desmopressine

Type 3

F VIII + vWF ou Innobrand®

Association de concentrés
plaquettaires au traitement
substitutif

Type 3 avec inhibiteur du vWF

F VIII recombinant

À partir du moment où le taux de facteur VIII est supérieur à 50 %, le traitement substitutif postopératoire est poursuivi dans tous les cas par la perfusion de facteur Willebrand dépourvu de facteur VIII. La fréquence des perfusions est variable : 1 à 2 perfusions par jour, à l’exception de la maladie de Willebrand de type 3 qui peut nécessiter souvent 3 perfusions par jour.

Dans tous les cas, les posologies de facteur Willebrand seront adaptées au contrôle quotidien du taux de vWF RCo effectué avant la perfusion du matin. Le dosage du facteur VIII n’est pas toujours systématique dans la mesure où un taux circulant de vWF RCo supérieur à 50 % est toujours associé à un taux de facteur VIII bien supérieur à 50 %

RÉFÉRENCES

1 Groupe de recherche et d’étude de l’hémophilie du centre et de l’ouest. Le traitement de l’hémophilie. Médecine-sciences, Flammarion 2002.

2 Négrier C., Sultan Y. Hémophilie. Manuel d’hémostase, option Bio. Paris : Elsevier ; 1995. p. 337-54.

3 Lusher JM, Arkin S., Albigaard CF, et al. Recombinant factor VIII for the treatment of previously untreated patients with hemophilia A, safety and development of inhibitors. N. Engl J Med 1993 ; 328 : 453-9.

4 Schulman S., D’Oiron R., Martinowitz U, et al. Experiences with continuous infusion of recombinant activated factor VII. Blood Coagul Fibrinol 1998 ; 9 (Suppl 1) : S97-S101.

5 Federici AB, Manucci PM. Diagnosis and management of von Willebrand disease. Haemophilia 1999 ; 5 (Suppl 2) : 28-37.

6 Federici AB, Manucci PM. Actual management of von Willebrand disease : first report on 880 cases of the Italian registry of vWD. Blood 1997 ; 90 : 132a.

7 Fressinaud E, Meyer D. La maladie de Willebrand. Manuel d’hémostase, option Bio. Paris : Elsevier ; 1995. p. 311-36.

8 Fressinaud E, Veyradier A, Truchaud F, et al. Screening for von Willebrand disease with a new analyzer using high shear stress : a study of 60 cases. Blood 1998 ; 91 : 1325-31.

9 Borel-Derlon A, Fressinaud E. Le traitement de la maladie de Willebrand pour le groupe de recherche et d’étude de l’hémophilie du centre et de l’ouest. Médecine Science, Flammarion (sous presse).

Hémophilie A et maladie de Willebrand : la desmopressine, une alternative thérapeutique.

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